近日，我校《视听认知健康与智能影像分析评价》工信部重点实验室盛锦华教授团队联合美国威斯康辛医学院及北京医院(国家老年医学中心)的专家在Nature旗下期刊《Communications Medicine》(中文译名《医学通讯》)上发表题为“Metabolism fluctuation coupling can track the progression of dementia and describe MST1 gene-related pathology”的论文，介绍在脑与认知科学领域的最新研究成果。《Communications Medicine》是Nature近年刚推出的多学科交叉的医学领域期刊，专注于报道从基础研究到临床应用的有重大突破的研究成果，推动特定领域的创新性发现。其核心领域包括疾病机制探索、新型疗法开发、生物医学工程与精准医学等，尤其重视跨学科合作与临床转化潜力的研究。Nature旗下《Communications》系列期刊通常对标于Cell旗下《Cell Reports》系列期刊。
阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease, AD)已成为全球老龄化社会的重大健康挑战，中国科协2022年发布十大对科学发展具有导向作用的重大前沿科学问题，其中“如何早期诊断无症状期阿尔兹海默病”被列为榜首。近年来，针对AD的早期诊断以及干预的研究已经取得了许多重要进展，但目前大部分研究主要集中在对患者当下状态的诊断上面，对患者未来认知轨迹变化的预测，认知弹性相关的脑区生物标志物筛选以及相关的病理机制的研究还有所欠缺。认知弹性是指个体应对大脑衰老、病理改变以及延缓认知下降的能力。然而，功能磁共振成像（functional Magnetic Resonance Imaging, fMRI）等现有技术仅能从宏观特征研究大脑的认知弹性，无法将其与神经生理机制关联起来。近期研究表明，巨噬细胞刺激1 (Macrophage Stimulating 1, MST1)基因过表达会通过影响神经元活动与代谢，进而加剧AD的病理表型，但其与认知轨迹及影像生物标志物之间的关联尚不明确。本研究的数据来源于阿尔茨海默病神经影像倡议(Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, ADNI)数据库与哈佛脑衰老研究(Harvard Aging Brain Study, HABS)数据库，共纳入 116 例轻度认知障碍(Mild Cognitive Impairment, MCI)患者的多模态影像数据。
研究表明，在某些患有神经退行性病变的个体中，生物标志物与认知障碍进展之间往往存在差异。这种差异通常归因于个体在大脑应对神经退行性病变能力上的不同，这一现象通常被称为认知弹性。认知弹性指的是，由于大脑特征存在个体差异，部分个体能够更好地应对大脑衰老与病变，从而延缓临床症状或认知衰退的能力。相反，认知脆弱性则意味着个体更容易受到神经退行性变化的影响。换言之，即便经历了与生命历程、脑损伤或神经退行性疾病相关的大脑变化，这些个体的认知表现仍优于预期。fMRI研究显示，在部分个体中，衰老过程中的认知弹性与大脑功能连接性相关。此外，在存在神经退行性病变的情况下，大脑可能通过整合功能网络来调动更多神经元资源，以维持认知能力，这一过程或可视为一种弹性机制。由于通过fMRI建立的大脑功能网络本质上以大脑结构为基础，因此功能网络背后的结构网络作为补充信息至关重要—因为结构连接性与功能连接性相耦合，并能调节脑网络的功能连接性。然而，fMRI和MRI成像数据仅能捕捉大脑的宏观特征，无法与更精细的神经生理机制建立关联。大脑结构网络与功能网络的整合有助于维持认知弹性，但这种相互作用必须以潜在的细胞或分子机制为支撑。因此，从细胞和分子层面研究认知弹性具有关键意义，而这仍是一项尚未得到充分解决的挑战。
大脑中的神经元活动会伴随葡萄糖代谢过程，神经元激活时葡萄糖供应会增加。然而有研究表明，在患有神经退行性疾病的个体中，脑葡萄糖摄取量与小胶质细胞活性呈正相关。因此，在分析氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(fludeoxyglucose positron emission tomography, FDG-PET)图像时，应同时考虑小胶质细胞激活状态与神经元活动。仅依赖单模态FDG-PET成像可能无法准确捕捉神经元的真实状态。为解决这一问题，我们提出了一种新型生物标志物-葡萄糖代谢与神经元波动相关系数(glucose metabolism and neuronal fluctuations, GC/NF)，其中采用低频波动振幅(amplitude of low-frequency fluctuations, ALFF)来表征神经元活动(NF)。ALFF反映特定体素或脑区内部血氧水平依赖(blood oxygenation level dependent, BOLD)信号波动的振幅，已在精神疾病、神经退行性疾病及认知神经科学领域得到广泛研究与应用。该指标可描述神经血管波动特征，能反映静息状态下神经元功能活动的强度及脑区激活水平。FDG-PET则可反映与神经元活动相关的能量消耗情况，将这两种模态结合使用，可同时提高检测的敏感性与特异性。GC/NF相关系数较低可能提示小胶质细胞激活异常，而这可能引发神经炎症并降低认知弹性。此外，还必须考虑淀粉样蛋白斑块(amyloid plaques, AP)在诱导小胶质细胞激活过程中的作用。(GC/NF)/AP 之间的错配反映了GC/NF与AP之间的相对关系：该数值越高，表明AP未引发具有神经毒性的小胶质细胞反应。这种信息无法通过单模态淀粉样蛋白沉积成像(AV45-PET)单独获取，因为部分AP大量积聚的个体并未出现快速的认知衰退。(GC/NF)/AP残差值指的是所有17个脑网络模块的残差，其计算方式为：针对每个模块构建GC/NF 值与AP水平之间的线性回归模型，再通过模型得到残差。近期研究表明，MST1基因过表达会加速AD病理表型的发展，并激活小胶质细胞，但不会影响淀粉样蛋白水平。MST1基因过表达会降低突触相关蛋白的表达量，增加神经元凋亡，进而影响神经元活动及ALFF值。此外，MST1还可介导小胶质细胞激活，导致葡萄糖代谢增强，从而干扰FDG-PET信号。基于特定的AP水平，推测：GC/NF 系数低于预期值的患者，其认知衰退程度会比其他患者更严重。(GC/NF)/AP错配关系也可能提示存在其他AD病理改变，而这些改变的调控可能受到MST1基因的影响。本研究贡献主要有以下几点：
(1) 基于大脑糖代谢与神经元波动耦合关系和淀粉样蛋白沉积，开发了一种新型多模态神经影像生物标志物。
(2) 基于无监督聚类机器学习发现边缘叶眶额皮质(limbic orbitofrontal cortex, limbic_OFC)的代谢波动耦合与淀粉样蛋白沉积之间的不匹配和认知弹性密切相关。
(3) limbic_OFC的代谢波动耦合与淀粉样蛋白沉积之间的不匹配在MST1基因对认知弹性的病理作用中发挥中介效应。
本研究提出的模型通过捕捉与神经炎症相关的病理来评估患者的认知轨迹，从而为疾病预后判断与监测提供有重要价值的指导。
本文第一及通讯作者为盛锦华教授，第二作者为部重点实验室博士研究生杨泽，共同作者还包括美国威斯康星医学院汪洋教授、北京医院(国家老年医学中心)张巧教授、宋焱教授、以及部重点实验室2025级毕业生辛雨博士和汪露雲博士。
该研究得到了国家自然科学基金项目(62271177)和浙江省自然科学基金重点项目(LZ24F010007)的资助。
